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 【摘要】

癌细胞在各种细胞区室中表现出多种酶的过度表达。这些酶通常是不可成药的，但在调节用于癌症靶向的小分子的细胞内自组装和解组装方面显示出独特的优势。最近，中国药科大学徐克明特聘副研究员/钟文英教授团队设计了一种自组装分子 (LND-1p-ES)，用于将氯尼达明特异性地无载体递送至癌细胞，其中 LND-1p-ES 既作为药物又作为载体执行，并具有综合益处。

在磷酸酶 (ALP) 和酯酶 (CES) 的精确调控下，LND-1p-ES 能够以时空方式在细胞内自组装，从而赋予氯尼达明携带的纳米纤维增强的细胞摄取。这些纳米纤维还有助于在细胞蛋白酶的帮助下控制药物释放。利用在癌细胞中过度表达 ALP 和 CES 以及蛋白酶的优势，LND-1p-ES 制剂在体外和体内证明了对黑色素瘤细胞 A375 的增强效力和选择性。相比之下，无/单酶反应化合物未能表现出类似的效力或选择性，进一步证实了这些酶在递送系统中不可或缺的作用。总的来说，该研究提供了一种可行的策略，利用癌细胞中的多种酶来调节细胞内自组装，可以扩展到设计对多种生物相关生物分子有反应的智能软材料，以提高治疗效果。相关论文以题为Triple Enzyme-Regulated Molecular Hydrogels for Carrier-Free Delivery of Lonidamine发表在《Advanced Functional Materials》上。

【主图导读】

示意图1 LND-1p-ES (A) 的酶促转化和 LND-1p-ES (B) 的细胞内酶指导自组装 (EISA) 用于选择性杀死癌细胞的示意图。

图1 用 ALP、CES 和蛋白酶 K 调节 LND-1p-ES 的分子自组装。

图2 LND-1p-ES/ALP CES 水凝胶的体外和体内药物释放。

图3 LND-1p-ES 的细胞内自组装和细胞摄取。

图4 LND-1p-ES 在 A375 和 HaCaT 细胞中的效力和选择性的检测。

图5 LND-1p-ES/ALP CES 水凝胶的体内抗肿瘤功效。

【总结】

该团队设计了一种新型的氯尼达明肽缀合物 (LND-1p-ES)，它在 ALP 和 CES 的催化下自组装形成分子水凝胶。水凝胶配方能够将药物部分和载体结合在单个分子（即 LND-1p-ES）中，以在细胞蛋白酶的帮助下实现无载体递送和 LND 的缓慢释放。有趣的是，三酶不仅调节了具有可控粘弹性和药物释放曲线的 LND-1p-ES 水凝胶的分子自组装和分解，而且还利用内源性酶实现了细胞内自组装的时空控制，以增强细胞对前药的吸收。LND-1p-ES 的前药设计利用了癌细胞 A375 和 HeLa 中 ALP 和 CES 的过表达模式，与无/单酶反应对照化合物（LND-1-OH、LND-1p-AM、和 LND-1-ES）。最后，LND-1p-ES 的水凝胶制剂对小鼠 A375 异种肿瘤的生长表现出优异的效力，在溶血、局部组织反应和系统毒性研究中具有出色的生物相容性。这项研究提供了一种通用策略，通过利用癌细胞中的多种不可成药的酶来构建分子水凝胶，以提高治疗效果。未来，其他生物相关的生物分子可以作为分子调节剂来设计基于肽的软材料，用于治疗各种疾病。

参考文献：

doi.org/10.1002/adfm.202104418